Мезакар таб. 200мг №50 (10х5)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕЗАКАР^Ò

(MEZACAR^Ò)

Склад:

діюча речовина: карбамазепін (carbamazepine);

5 мл суспензії містять карбамазепіну 100 мг;

допоміжні речовини: ксантанова камедь; гіпромелоза; калію сорбат; кислота лимонна, моногідрат; пропіленгліколь; сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420); сахароза; жовтий захід FCF (Е 110); смакова добавка «Апельсин»; смакова добавка «Ванілін»; вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія оральна.

Основні фізико-хімічні властивості: в’язка суспензія оранжевого кольору зі специфічним запахом.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбамазепін проявляє протиепілептичну, нейротропну і психотропну активність. Як протисудомний засіб карбамазепін ефективний при парціальних нападах (простих і комплексних) із вторинною генералізацією та без неї; генералізованих тоніко-клонічних судомних нападах, а також при комбінації вказаних типів нападів. Механізм дії карбамазепіну з’ясований лише частково. Карбамазепін стабілізує мембрани надто збуджених нервових волокон, інгібує виникнення повторних нейрональних розрядів і знижує синаптичне проведення збуджувальних імпульсів. Встановлено, що головним механізмом дії препарату є запобігання повторному утворенню натрійзалежних потенціалів дії у деполяризованих нейронах шляхом блокади натрієвих каналів. Протисудомна дія препарату в основному зумовлена зниженням вивільнення глутамату і стабілізацією мембран нейронів, тоді як антиманіакальний ефект може бути зумовлений пригніченням метаболізму допаміну і норадреналіну.

При застосуванні карбамазепіну як монотерапії пацієнтам з епілепсією (особливо дітям) було відзначено психотропну дію, яка частково проявлялася позитивним впливом на симптоми тривожності і депресії, а також зниженням роздратованості та агресивності. За даними деяких досліджень, вплив карбамазепіну на когнітивну функцію і психомоторні показники залежав від дози і був або сумнівним, або негативним. У ході інших досліджень було відзначено позитивний вплив карбамазепіну на показники, що характеризують увагу, здатність до навчання і запам’ятовування.

Як нейротропний засіб карбамазепін ефективний при деяких неврологічних захворюваннях. Так, наприклад, він запобігає больовим нападам при ідіопатичній і вторинній невралгії трійчастого нерва. Крім того, препарат слід застосовувати для полегшення нейрогенного болю при різних станах, у тому числі при спинній сухотці, посттравматичних парестезіях і постгерпетичній невралгії. При синдромі алкогольної абстиненції препарат підвищує поріг судомної готовності (який при цьому стані знижений) і зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як збудливість, тремор, порушення ходи. У хворих на нецукровий діабет центрального генезу препарат зменшує діурез і відчуття спраги.

Підтверджено, що як психотропний засіб препарат ефективний при афективних порушеннях, а саме: для лікування гострих маніакальних станів, для підтримуючого лікування біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (як монотерапія, так і в комбінації з нейролептичними засобами, антидепресантами або препаратами літію).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Карбамазепін всмоктується з таблеток майже повністю, але відносно повільно. Після разового прийому звичайної таблетки максимальна концентрація у плазмі крові (С_max)  досягається через 12 годин, а в рідкій формі – через 2 години. Між пероральними лікарськими формами не існує клінічно значущої різниці в кількості активної речовини, що поглинається. Після одноразового прийому дози 400 мг карбамазепіну (таблетки) середня максимальна концентрація незміненого карбамазепіну у плазмі крові становить приблизно 4,5 мкг/мл.

Було показано, що біодоступність карбамазепіну в різних пероральних засобах знаходиться в межах 85-100 %.

Вживання їжі істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування незалежно від лікарської форми карбамазепіну.

Стійкі плазмові концентрації карбамазепіну досягаються протягом приблизно 1-2 тижнів залежно від індивідуальної аутоіндукції карбамазепіну та гетероіндукції іншими засобами –  індукторами ферментів, а також від статусу до лікування, дозування і тривалості лікування.

Біодоступність різних препаратів карбамазепіну може змінюватись; щоб уникнути ефекту зниження біодоступності, ризику появи судом або надмірних побічних ефектів, може бути доцільно не змінювати препарат на інший.

Розподіл

Карбамазепін зв’язується з білками сироватки крові у межах 70-80 %. Концентрація незміненої речовини у спинномозковій рідині та слині відображає частку речовини, не зв’язаної з білками плазми крові (20-30 %). Було виявлено концентрації у грудному молоці, еквівалентні 25-60 % від відповідного рівня плазми.

Карбамазепін проходить через плацентарний бар’єр. Припускаючи повне поглинання карбамазепіну, очікуваний об’єм розподілу коливається від 0,8 до 1,9 л/кг.

Біотрансформація

Карбамазепін метаболізується у печінці, де епоксидний шлях біотрансформації є найважливішим, утворюючи основні метаболіти – похідне 10,11-трансдіолу та глюкуронід.

Було визначено, що цитохром Р450 3А4 є основною ізоформою, відповідальною за утворення карбамазепін-10,11-епоксиду з карбамазепіну. Людська мікросомальна епоксид-гідролаза була визначена як фермент, відповідальний за утворення похідного                  10,11-трансдіолу з карбамазепіну-10,11-епоксиду. 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридан є вторинним метаболітом цього шляху. Після одноразового прийому дози карбамазепіну близько 30 % виявляється в сечі як кінцеві продукти епоксидного шляху.

Інші важливі шляхи біотрансформації карбамазепіну призводять до різних моногідроксильованих сполук, а також N-глюкуроніду карбамазепіну, що утворюється UGT2B7.

Виведення

Напіввиведення незміненого карбамазепіну становить у середньому приблизно 36 годин після одноразового прийому дози, після повторного введення період напіввиведення у середньому становить лише 16-24 години (аутоіндукція печінкової монооксигеназної системи) залежно від тривалості лікування. У хворих, які отримують одночасне лікування іншими ферментозалежними препаратами (наприклад фенітоїном, фенобарбіталом), період напіввиведення в середньому становить 9-10 годин.

Середній період напіввиведення 10,11-епоксидного метаболіту у плазмі крові становить приблизно 6 годин після одноразового прийому дози епоксиду.

Після одноразового прийому дози 400 мг карбамазепіну 72 % виводиться з сечею і 28 % – з фекаліями. У сечі близько 2 % дози виявляються в незміненому вигляді і близько 1 % – як фармакологічно активний 10,11-епоксидний метаболіт.

Показники пацієнтів.

Спостерігаються суттєві міжіндивідуальні відмінності значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості пацієнтів ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрація карбамазепін-10,11-епоксиду (фармакологічно активний метаболіт) становить близько 30 % рівня карбамазепіну.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів.

Діти. Через посилене виведення карбамазепіну дітям для підтримування терапевтичної концентрації можуть бути потрібні більш високі дози карбамазепіну (в мг/кг), ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів літнього віку (порівняно з дорослими особами молодого віку).

Пацієнти з порушеною функцією нирок або печінки. Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки поки що немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епiлепсiя: генералізовані тоніко-клонічні та парцiальнi судомні напади.

Пароксизмальний біль при невралгiї трiйчастого нерва.

Профілактика маніакально-депресивних психозів у пацієнтів у разі відсутності терапевтичного ефекту у них від препаратів літію.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до карбамазепіну або до подібних у хімічному відношенні лікарських препаратів (наприклад трициклічних антидепресантів), або до будь-якого іншого компонента препарату.

Атріовентрикулярна блокада.

Пригнічення кісткового мозку в анамнезі.

Печінкова порфірія (наприклад гостра інтермітуюча порфірія, змішана порфірія, пізня порфірія шкіри) в анамнезі.

Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) є основним ферментом, що каталізує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 або інгібіторів епоксидгідролази з карбамазепіном може спричиняти підвищення концентрації карбамазепіну або карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові відповідно, що, у свою чергу, може призводити до розвитку побічних реакцій. Дозування препарату Мезакар^®, суспензія оральна, необхідно відповідно коригувати та/або контролювати його рівні у плазмі крові. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може посилювати метаболізм карбамазепіну, що призводить до потенційного зниження концентрації карбамазепіну у плазмі крові та терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові.

Карбамазепін є потужним індуктором CYP3A4 та інших ферментних систем фази І та фази ІІ у печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму.

Людська мікросомальна епоксид-гідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіол-похідних із карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне призначення інгібіторів людської мікросомальної епоксид-гідролази може призвести до підвищення концентрацій карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.

Протипоказані комбінації препаратів.

Препарат Мезакар^®, суспензію оральну, протипоказано застосовувати одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (МАО); перед початком застосування препарату необхідно припинити прийом інгібітору МАО (щонайменше за 2 тижні або раніше, якщо це дозволяє стан пацієнта).

Препарати, які можуть підвищувати рівень карбамазепіну у плазмі крові.

Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призводити до появи побічних реакцій (таких як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), то дозування препарату Мезакар^®, суспензія оральна, необхідно відповідно коригувати та/або контролювати його рівні у плазмі крові при одночасному застосуванні з нижчезазначеними препаратами.

Аналгетики, протизапальні препарати: декстропропоксифен, ібупрофен.

Андрогени: даназол.

Антибіотики: макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин, тролеандоміцин, йозаміцин, кларитроміцин), ципрофлоксацин.

Антидепресанти: дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин.

Протиепілептичні: стирипентол, вігабатрин.

Протигрибкові засоби: азоли (наприклад ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або ітраконазолом, можна рекомендувати альтернативні протиепілептичні засоби.

Антигістамінні препарати: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотичні препарати: оланзапін, локсапін, кветіапін.

Протитуберкульозні препарати: ізоніазид.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для ВІЛ (наприклад ритонавір).

Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід.

Серцево-судинні препарати: дилтіазем, верапаміл.

Препарати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту:  циметидин, омепразол. 

Міорелаксанти: оксибутинін, дантролен.

Антиагрегантні препарати: тиклопідин.

Інші речовини: грейпфрутовий сік, нікотинамід (при застосуванні дорослим, тільки у високих дозах).

Препарати, які можуть підвищувати рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,       11-епоксиду у плазмі крові.

Оскільки підвищений рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові може спричинити розвиток побічних реакцій (таких як запаморочення, сонливість, атаксію, диплопію), дозування препарату Мезакар^®, суспензія оральна, необхідно відповідно коригувати та/або контролювати рівень препарату у плазмі крові, якщо Мезакар^®, суспензію оральну, приймати одночасно з такими препаратами: локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та валпромід.

Препарати, які можуть знижувати  рівень карбамазепіну у плазмі крові.

Може бути необхідною корекція дози препарату Мезакар^®, суспензія оральна, при одночасному застосуванні  з нижчезазначеними препаратами.

Протиепілептичні препарати: фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітон, фенсуксимід, фенітоїн (щоб уникати інтоксикації фенітоїном та субтерапевтичних концентрацій карбамазепіну, рекомендовано скорегувати концентрацію фенітоїну у плазмі крові до 13 мкг/мл перед початком лікування карбамазепіном) та фосфенітоїн, примідон та клоназепам (хоча дані щодо нього суперечливі).

Протипухлинні препарати: цисплатин або доксорубіцин.

Протитуберкульозні препарати: рифампіцин.

Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін, амінофілін.

Дерматологічні препарати: ізотретиноїн.

Взаємодія з іншими речовинами: препарати лікарських трав, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Мефлохін може проявляти антагоністичні властивості щодо протиепілептичного ефекту карбамазепіну. Відповідно дозу препарату Мезакар^®,