Сіофор 1000 таб. 1000мг №30 (15х2)

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  СІОФОР^® 1000
(SIOFOR^® 1000)

Склад:

діюча речовина: metformin hydrochloride;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить метформіну гідрохлориду 1000 мг, що відповідає метформіну 780 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза (15000 мПа·с та 5 мПа·с), повідон (К 25), магнію стеарат,   поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що мають клиновидне заглиблення «snap-tab»  з одного боку та риску для розподілу – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні засоби. Гіпоглікемізуючі препарати за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТX А10В А02.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Дія метформіну зумовлена трьома механізмами:

1)      зменшення продукування глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

2)      підвищення чутливості м’язів до інсуліну, покращання захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;

3)      уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформін покращує функціональну активність усіх відомих на даний час видів транспортерів глюкози (GLUT).

Метформін належить до групи бігуанідів, що володіють  антигіперглікемічною активністю та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як натще, так і після вживання їжі. Препарат не стимулює продукування інсуліну, тому не спричиняє гіпоглікемію.  

Метформін чинить сприятливу дію на обмін жирів, а саме – його застосування у терапевтичних дозах понижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У ході клінічних досліджень під час застосування метоформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалась.

Клінічна ефективність та безпека

У ході проспективного рандомізованого дослідження (UKPDS) була встановлена тривала користь регулярного контролю рівня глюкози в крові у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Аналіз даних, отриманих у пацієнтів з надмірною масою тіла, яким метформіну гідрохлорид був призначений після того, як дієтотерапія для них виявилася неефективною, показав:

- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку діабетичних ускладнень у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид (29,8 випадку/1000 пацієнто-років)  порівнянно з окремо взятою дієтотерапією (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0023, і  порівнянно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0034;

- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності, пов'язаної з цукровим діабетом: метформіну гідрохлорид  ̶  7,5 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія  ̶  

12,7 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,017);

- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності з усіх причин: у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид  ̶ 13,5 випадку/1000 пацієнто-років порівнянно з окремо взятою дієтотерапією  ̶  20,6 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,011), і порівнянно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном  ̶  18,9 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,021);

- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид  ̶  11 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія  ̶ 

18 випадків/1000 пацієнто-років (р = 0,01).

Перевага метформіну гідрохлориду, застосовуваного як препарат другого вибору в комбінації з похідним сульфонілсечовини, з точки зору клінічного результату не підтвердженa.

У деяких пацієнтів з цукровим діабетом І типу, метформіну гідрохлорид застосовували у комбінації з інсуліном, однак клінічна перевага такої комбінованої терапії офіційно не встановлена.

Діти та підлітки

За даними контрольованих клінічних випробувань, у ході яких препарат протягом 1 року застосовували невеликій кількості дітей і підлітків віком від 10 до 16 років, ефективність препарату щодо контролю рівня цукру крові була приблизно такою ж, як і у дорослих.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального застосування метформіну гідрохлориду Т_мах (максимальна концентрація препарату) у плазмі крові досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду у лікарській формі таблетки по 500 мг та 850 мг становить 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється з фекаліями, становить

20-30 %.

Після перорального застосування всмоктування метформіну гідрохлориду має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна.

При рекомендованих дозах та схемах застосування метформіну гідрохлориду рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24 – 48 годин та, як правило, не перевищує

1 мкг/мл. У проведених дослідженнях С_мах (середнє значення максимальної концентрації) у плазмі крові не перевищувало 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз. Їжа скорочує ступінь та дещо – швидкість всмоктування метформіну. Після перорального прийому таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг пікова концентрація у плазмі крові зменшувалась на 40 %, площа під фармакокінетичною кривою (AUC) зменшувалася на 25 %, а час досягнення пікової концентрації у плазмі крові збільшувався на 35 хвилин. Клінічне значення подібних ефектів не встановлено. 

Розподіл

Зв’язування метформіну з білками плазми крові незначне.

Метформін гідрохлорид проникає в еритроцити. Максимальна концентрація препарату в крові нижча від його максимальної концентрації у плазмі крові, проте досягається приблизно у той самий час.

Імовірно, еритроцити представляють собою другу фазу розподілу.

Середній об’єм розподілу (Vd)  варіює від 63 до 276 л.

Біотрасформація    

Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Його метаболіти в організмі людини не виявлені.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить ˃ 400 мл/хв, що свідчить про його виведення за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.

При порушенні функції нирок нирковий кліренс скорочується пропорційно до кліренсу креатиніну, що збільшує період його напіввиведення та відповідно призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.

Діти та підлітки

Випробування з разовими дозами: у дітей та підлітків, яким одноразово застосовували метформіну гідрохлорид у дозі 500 мг, фармакокінетичні параметри були схожі з такими у здорових дорослих.

Випробування з багаторазовим застосуванням: дані обмежені тільки одним випробуванням. Після застосування метформіну гідрохлориду дітям і підліткам повторно у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів спостерігалося скорочення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) і загального впливу (AUC_0-t) приблизно на 33 % і 40 % відповідно порівнянно з дорослими пацієнтами хворими на діабет, які застосовували препарат повторно в дозі 500 мг

2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза препарату підбирається індивідуально на підставі вмісту глюкози в крові, клінічна значущість наведених даних обмежена.

Клінічні характеристики.

Показання.

Цукровий діабет ІІ типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у пацієнтів з надлишковою масою тіла;

- як монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, або сумісно з інсуліном для лікування дорослих.

- як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (лактацидоз, діабетичний кетоацидоз), діабетична прекома.

Ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв).

Гострі стани, здатні негативно вплинути на функцію нирок, наприклад, дегідратація, тяжке інфекційне захворювання, шок.

Гострі або хронічні захворювання, здатні спричинити гіпоксію тканин, наприклад, декомпенсована серцева недостатність або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування не рекомендується.

Етанол.

У разі гострої алкогольної інтоксикації підвищується ризик лактоацидозу, особливо у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.

Вживання алкоголю та застосування етанолвмісних лікарських засобів слід уникати.

Йодовмісні контрастні речовини.

Застосування метформіну необхідно припинити на час процедури або до її проведення, і відновити не раніше ніж через 48 годин після завершення процедури за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Внутрішньовенне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може спричинити ниркову недостатність, і, як наслідок, акумуляцію метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу.

Одночасне застосування, що вимагає особливої перестороги.

Деякі лікарські засоби можуть здійснювати негативний вплив на функцію нирок, що може підвищити ризик виникнення  лактат ацидозу, наприклад, НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ-2), інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку, а також у процесі лікування  такими препаратами у комбінації з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.

Лікарські засоби, здатні спричинити гіперглікемію (наприклад, глюкокортикоїди (системне та місцеве застосування) та симпатоміметики. Може виникнути необхідність у частішому контролю рівня глюкози у крові, особливо на початку лікування. При необхідності дозу протидіабетичного засобу слід відкоригувати на період застосування та після відміни цих препаратів.

Лікарські засоби, що переносяться транспортером органічних катіонів2 (ОСТ2), наприклад ранолазин або циметидин: 

При спільному призначенні ранолазину в дозі 500 мг і 1000 мг 2 рази на добу у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу концентрація метформіну (1000мг 2 рази на добу) у плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 та в 1,8 раза. 

На семи здорових добровольцях провели дослідження, яке показало, що при прийомі 400 мг циметидину 2 рази на добу, системна експозиція метформіну (AUC) збільшилася на 50 % і С_max на 81 %.

Тому необхідний ретельний контроль глікемії, корекції дози у межах рекомендованого дозування, а також слід врахувати можливі зміни лікування цукрового діабету при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, які виводяться шляхом канальцевої секреції.

Особливості застосування.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне порушення обміну речовин, що найчастіше виникає на тлі гострого погіршення функції нирок, кардіо-пульмонарної патології або сепсиса. Накопичення метформіну виникає на тлі гострого порушення функції нирок і збільшує ризик виникнення лактоацидозу.

У випадку зневоднення (сильна діарея або блювання, пропасниця або обмежене вживання рідини) лікування метформіном слід тимчасово припинити, і рекомендується звернутися до лікаря.

Лікування пацієнтів, які застосовують метформін, препаратами, здатними різко погіршувати функцію нирок (наприклад гіпотензивні препарати, діуретики або НПЗЗ), слід розпочинати з обережністю. Іншими факторами ризику виникнення лактоацидозу є зловживання алкоголем, печінкова недостатність, недостатній контроль діабету, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також сумісне застосування препаратів, що можуть спричиняти лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діагноз

Пацієнти та/або особи, які здійснюють нагляд за пацієнтами, повинні бути проінформовані про ризик виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною