Диротон таб. 10мг №28 (14х2)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИРОТОН®

(DIROTON®)

Склад:

діюча речовина: лізиноприл;

1 таблетка містить 5 мг або 10 мг, або 20 мг лізиноприлу у вигляді лізиноприлу дигідрату;

допоміжні речовини: магнію стеарат; тальк; маніт (Е 421); крохмаль кукурудзяний; кальцію гідрофосфат дигідрат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Диротон^®, таблетки по 5 мг:

плоскі таблетки білого або майже білого кольору, круглі з фаскою, з гравіруванням «5» з одного боку й рискою - з іншого;

Диротон^®, таблетки по 10 мг:

чотирикутні, злегка двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, з гравіруванням «10» з одного боку й рискою - з іншого;

Диротон^®, таблетки по 20 мг:

п’ятикутні двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, з гравіруванням «20» з одного боку й рискою - з іншого.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

Код АТХ С09А А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лізиноприл – це інгібітор пептидилдипептидази. Він пригнічує АПФ, який є каталізатором перетворення ангіотензину I у судинозвужувальний пептид, ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Пригнічення АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що зумовлює зменшення судинозвужувальної активності та зменшення секреції альдостерону. Останнє зниження може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові. 

Оскільки вважається, що в основі механізму, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить, перш за все, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кіненазі II, ферменту,  який деградує брадикінін. Залишається невизначеним, чи є важливими підвищені рівні брадикініну, сильного судинорозширювального пептиду, у терапевтичних ефектах лізиноприлу.

Крім зниження артеріального тиску, лізиноприл зменшує альбумінурію за рахунок змін гістології та гемодинаміки гломерулярного апарату нирок. Лікування лізиноприлом не впливає на контроль глікемії, що підтверджується відсутністю значного впливу на рівні глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Відіграє позитивну роль у відновленні функції ушкодженого ендотелію у хворих із гіперглікемією.

Відомо, що під час клінічного дослідження з участю 115 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років пацієнти з масою тіла менше 50 кг отримували 0,625 мг, 2,5 мг або 20 мг лізиноприлу 1 раз на добу, а пацієнти з масою тіла понад 50 кг отримували 1,25 мг, 5 мг або 40 мг лізиноприлу 1 раз на добу. Наприкінці другого тижня дослідження лізиноприл, що вводили 1 раз на добу, знижував артеріальний тиск залежно від дози, з послідовною антигіпертензивною дією, продемонстрованою у дозах, вищих за 1,25 мг.

Цей ефект підтвердився на етапі скасування препарату, під час якого діастолічний тиск був приблизно на 9 мм рт. ст. вищим у пацієнтів, рандомізованих до плацебо, ніж у пацієнтів, які були рандомізовані, щоб отримувати середні і високі дози лізиноприлу. Залежна від дози антигіпертензивна дія лізиноприлу прослідковувалася у деяких демографічних підгрупах: вік, стадія Таннера, стать і раса.

Фармакокінетика.

Лізиноприл – це перорально активний інгібітор АПФ, що не містить сульфгідрилу.

Всмоктування.

При пероральному прийомі лізиноприлу максимальна концентрація в сироватці (С_макс) досягається приблизно через 7 годин, хоча спостерігається тенденція до незначної затримки в часі, що потрібно для досягнення пікових концентрацій у сироватці крові, у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Зважаючи на кількість, що виділяється із сечею, середня швидкість всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 % при прийомі дози 5–80 мг. Варіабельність показників між пацієнтами може становити від 6 до 60 %. Абсолютна біодоступність лізиноприлу зменшується приблизно до 16 % у пацієнтів із серцевою недостатністю. Вживання їжі не впливає на всмоктування лізиноприлу.

Розподіл.

Лізиноприл не зв’язується з іншими білками сироватки крові, крім циркулюючого AПФ. Як показують дослідження на тваринах, лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення.

Лізиноприл не зазнає метаболізму і виводиться виключно нирками в незміненому вигляді. При багаторазовому дозуванні ефективний період напіввиведення акумуляції становить 12,6 години. Кліренс лізиноприлу становить приблизно 50 мл/хв у здорових добровольців.  Зниження концентрацій у сироватці крові має пролонговану кінцеву фазу, що не сприяє накопиченню препарату. Ця кінцева фаза, можливо, являє собою насичене зв’язування з АПФ та не є пропорційною до дози.

Порушення функції печінки.

Порушення функції печінки у пацієнтів із цирозом призвело до зменшення абсорбції лізиноприлу (приблизно на 30 %, як було визначено за сечовим відновленням), але через знижений кліренс призвело також до збільшення експозиції (приблизно на 50 %) порівняно зі здоровими добровольцями.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок зменшує виведення лізиноприлу, який виводиться нирками. Дане зменшення має клінічне значення тільки тоді, коли рівень клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкому та помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну становить 30-80 мл/хв), середня площа під кривою (AUC) збільшується тільки на 13 %. При тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну становить від 5-30 мл/хв) середня AUC збільшується у 4,5 раза порівняно з нормою. Лізиноприл можна видалити за допомогою діалізу. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрації лізиноприлу у плазмі крові знижувалися в середньому на 60 % із діалізним кліренсом 40-55 мл/хв.

Серцева недостатність.

Пацієнти із серцевою недостатністю мають більшу експозицію лізиноприлу порівняно зі здоровими суб’єктами (збільшення AUC в середньому на 125 %), але завдяки виведенню лізиноприлу із сечею мають зниження абсорбції приблизно на 16 % порівняно зі здоровими добровольцями.

Діти.

Фармакокінетичний профіль лізиноприлу був досліджений у 29 пацієнтів віком від 6 до 16 років, які страждають на артеріальну гіпертензію, і у яких швидкість клубочкової фільтрації вище 30 мл/хв/1,73 м². При прийомі дози від 0,1 до 0,2 мг/кг усталена концентрація лізиноприлу в плазмі, досягнута протягом 6 годин, а також ступінь всмоктування, що ґрунтується на виведенні із сечею, становили приблизно 28 %. Ці значення були аналогічні значенням, отриманих у дорослих пацієнтів. Значення AUC і C_макс у дітей в даному дослідженні узгоджуються зі значеннями, отриманими у дорослих.

Літні пацієнти.

У літніх пацієнтів рівень лізиноприлу вищий; AUC вище приблизно на 60 %, ніж у молодих пацієнтів.

Клінічні характеристики.

Показання.

-          Артеріальна гіпертензія.

-          Серцева недостатність (симптоматичне лікування).

-          Гострий інфаркт міокарда (короткотривале лікування протягом 6 тижнів гемодинамічно стабільних пацієнтів не пізніше ніж через 24 години після гострого інфаркту міокарда).

-          Лікування захворювань нирок у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, хворих на цукровий діабет ІІ типу та початкову нефропатію.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючої або допоміжних речовин препарату.

- Гіперчутливість до будь-якого іншого інгібітора АПФ.

- Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням іншими інгібіторами AПФ.

- Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

- Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Період годування груддю.

- Одночасне застосування препарату Диротон^® із препаратами, що містять аліскірен пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші антигіпертензивні засоби.

Прийом інших антигіпертензивних препаратів (наприклад, нітрогліцерину та інших нітратів або інших вазодилататорів) може посилювати гіпотензивний ефект препарату Диротон^®.

Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного РААС-діючого агента.

Діуретики.

Додавання діуретика при лікуванні пацієнта, який приймає лізиноприл, як правило, посилює гіпотензивний ефект.

Пацієнти, які приймають діуретики, особливо ті, хто тільки розпочав прийом, можуть відчувати надмірне зниження артеріального тиску після початку терапії лізиноприлом. Імовірність появи симптоматичної гіпотензії у результаті прийому лізиноприлу можна зменшити, якщо припинити прийом діуретика до початку терапії лізиноприлом.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або сольові замінники, що містять калій.

Незважаючи на те, що в клінічних дослідженнях вміст калію в сироватці крові зазвичай залишався в межах норми, у деяких пацієнтів спостерігалася гіперкаліємія. Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність, цукровий діабет та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, триамтерену або амілориду), калієвих добавок або сольових замінників, що містять калій. Прийом добавок із калієм, калійзберігаючих діуретиків або солей, що містять калій, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок, може призвести до значного збільшення калію в сироватці крові. Якщо лізиноприл застосовувати з діуретиками, що спричиняють втрату калію, гіпокаліємія, індукована дією діуретика, може бути послаблена.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозуванні ≥3 г/добу.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з НПЗП (наприклад, ацетилсаліцилова кислота як протизапальний препарат, інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може призвести до погіршення функції нирок, також існує імовірність розвитку гострої ниркової недостатності іпідвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок в анамнезі. Такі ефекти, як правило, є оборотними. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатній об’єм рідини, крім того, слід розглянути необхідність контролю функції нирок одразу після початку комбінованої терапії та проводити його періодично в подальшому.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати, бета-блокатори, нітрати.

Лізиноприл можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними препаратами, бета-блокаторами та/або нітратами.

Препарати літію.

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичні реакції при супутньому застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може підвищувати ризик інтоксикації літієм та посилювати вже існуючу інтоксикацію на тлі застосування інгібіторів АПФ. Застосування лізиноприлу разом із літієм не рекомендується, але якщо така комбінація дійсно необхідна, слід ретельно перевіряти рівень літію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Протидіабетичні засоби.

Одночасний прийом протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) з інгібіторами АПФ може призвести до посилення ефекту зниження глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Це явище, як правило, з більшою імовірністю буде проявлятися у перший тиждень комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Симпатоміметики.

Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Трициклічні антидепресанти, нейролептичні засоби, анестезуючі засоби.

Одночасний прийом трициклічних антидепресантів, нейролептичних або анестезуючих засобів може посилювати гіпотензивний ефект препарату Диротон^®.

Золото.

Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення і артеріальну гіпотензію, які можуть проявлятися у тяжкій формі) внаслідок ін’єкцій золота (наприклад, натрію ауротіомалату) спостерігаються частіше у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ.

Тканинні активатори плазміногену.

Супутнє застосування разом із тканинними активаторами плазміногену може підвищити ризик ангіоневротичного набряку.

Особливості застосування.

Симптоматична гіпотензія.

Симптоматична гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які приймають лізиноприл, артеріальна гіпотензія імовірніша у випадку втрати об’єму рідини, що спричинено терапією діуретиками або дотриманням дієти з обмеженням кількості солі, проведенням діалізу, діареєю або блюванням, та при тяжкій ренінзалежній гіпертензії. Симптоматична гіпотензія спостерігається у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, з нирковою недостатністю або без неї. Симптоматична гіпотензія ймовірніше виникає у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, при застосуванні високих доз петльових діуретиків, при гіпонатріємії або нирковій недостатності функціонального характеру. Для пацієнтів із підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії початок терапії та корекцію доз слід ретельно контролювати. Це стосується також пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або порушення мозкового кровообігу.

При виникненні артеріальної гіпотензії слід надати пацієнтові горизонтального положення (як обов’язковий захід), у разі необхідності рекомендовано внутрішньовенне введення рідини (введення фізіологічного розчину). Транзиторна гіпотензія, як правило, не є протипоказанням для подальшого застосування препарату. Подальше лікування проходить зазвичай без ускладнень після нормалізації артеріального тиску шляхом збільшення об’єму крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском може відбутися додаткове зниження артеріального тиску при застосуванні лізиноприлу. Цей ефект передбачається і зазвичай не є причиною припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, зниження дози або припинення лікування препаратом Диротон^® може стати необхідним.

У разі розвитку гострого інфаркту міокарда заборонено застосовувати лізиноприл, якщо лікування судинорозширювальними препаратами може погіршити гемодинамічний статус пацієнта (наприклад, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. або нижче) або у разі кардіогенного шоку. Якщо систолічний артеріальний тиск 120 мм рт. ст. або нижче, низькі дози слід застосовувати протягом перших 3 діб після інфаркту. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. або нижче. Якщо артеріальна гіпотензія продовжується (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст. протягом більше 1 години), слід припинити лікування даним препаратом.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як усі інгібітори АПФ, лізиноприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Порушення функції нирок.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати залежно від показників кліренсу креатиніну (див. табл. 1 у розділі «Спосіб застосування та дози») та клінічної реакції на лікування. Рутинний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові є частиною стандартної медичної практики лікування таких пацієнтів.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає після початку терапії інгібіторами АПФ, може спричинити порушення функції нирок. У таких випадках може виникнути гостра ниркова недостатність, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії при одній нирці під час лікування інгібіторами АПФ збільшується рівень сечовини крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми  після припинення лікування. Імовірність цього особливо велика у пацієнтів із нирковою недостатністю. При наявності реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів слід розпочинати під суровим медичним наглядом із низьких доз і при ретельному титруванні доз. Оскільки лікування діуретиками є додатковим чинником ризику, їх застосування потрібно припинити, функцію нирок слід контролювати під час перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які не мають супутніх судинних захворювань нирок, розвивається збільшення рівня сечовини крові і рівня креатиніну в сироватці крові, зазвичай незначне і тимчасове, особливо коли лізиноприл призначали одночасно з діуретиками. Це може відбуватися насамперед у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок. Може виникнути потреба у зниженні дози та/або припиненні застосування діуретика та/або лізиноприлу.

Не слід починати лікування у разі розвитку гострого інфаркту міокарда, пацієнтам з ознаками порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці вище 177 мкмоль/л та/або альбумінурія вище 500 мг/24 години). У разі розвиненого під час лікування порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці вище 265 мкмоль/л або вдвічі вище порівняно з початковим рівнем) лікар повинен розглянути можливість припинення лікування.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та/або гортані у пацієнтів, які проходять лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках прийом препарату необхідно терміново припинити, пацієнт повинен отримати відповідне лікування і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. У випадках, коли набряк локалізовано у ділянці язика, що не призводить до порушення дихання, пацієнт може потребувати тривалого спостереження, оскільки терапії антигістамінними засобами та кортикостероїдами може виявитися недостатньо.

Дуже рідко ангіоневротичн