Комбогліза XR таб. 2.5мг/1000мг №28 (7х4)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОМБОГЛІЗА   ХR

   (KOMBOGLYZA XR™)

Склад:

діючі речовини: саксагліптин, метформін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,79 мг саксагліптину  гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 2,5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду  у перерахуванні на  метформін 1000 мг;

або 5,58 мг саксагліптину  гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг  та 502,5  мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на  метформін 500 мг;

або 5,58 мг саксагліптину  гідрохлориду безводного  у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на  метформін 1000 мг;

допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна (для 5/500);

барвники для 2,5/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ  жовтий,  Опакод Синій (для надпису);

барвники для 5/500 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ світло-коричневий, Опакод синій (для надпису);

барвники для 5/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій (для надпису).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Інгібітор  дипептидил-пептидази (інгібітор ДПП-4). Код АТС  A10B Н.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом ІІ типу, якщо підходить лікування  саксагліптином  і метформіном.

Протипоказання.

Препарат не слід застосовувати для лікування цукрового діабету І типу або діабетичного кетоацидозу, оскільки препарат не буде ефективний при таких станах.

Препарат не досліджувався в комбінації з інсуліном.

Захворювання нирок або порушення функції нирок (наприклад, на що вказує рівень креатиніну в сироватці крові ≥1,5 мг/дл [у чоловіків], ≥1,4 мг/дл [у жінок] або відхилення у показниках кліренсу креатиніну), які також можуть розвиватися внаслідок таких захворювань, як кардіоваскулярний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам з відомою гіперчутливістю до саксагліптину або до метформіну гідрохлориду.

Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, в т. ч. діабетичний кетоацидоз з комою або без неї. Діабетичний кетоацидоз слід лікувати інсуліном.

Необхідно тимчасово відміняти препарат Комбогліза XR пацієнтам, яким проводять радіологічні обстеження, що передбачають внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин, оскільки застосування подібних засобів може призвести до гострого погіршання функції нирок.

Спосіб застосування та дози.

При антигіперглікемічній терапії доза препарату Комбогліза XR повинна призначатися в індивідуальному порядку  залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану дозу саксагліптину          5 мг і метформіну уповільненого вивільнення 2 000 мг. Як правило, препарат Комбогліза XR слід застосовувати один раз на добу, ввечері, під час вживання їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну.

Якщо терапія комбінованим препаратом, який містить саксагліптин та метформін, вважається доречною, рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг або 5 мг один раз на добу.

Рекомендована початкова доза метформіну гідрохлориду уповільненого вивільнення становить 500 мг один раз на добу, яку можна титрувати до дози 2 000 мг один раз на добу. Максимальна доза препарату Комбогліза XR - саксагліптину 5 мг/метформіну уповільненого вивільнення 2 000 мг, яку застосовують як дві таблетки по 2,5 мг/1 000 мг один раз на добу.        

Не проводилося спеціальних досліджень із вивчення безпеки та ефективності препарату Комбогліза XR у пацієнтів, які раніше отримували терапію іншими антигіперглікемічними засобами, а потім були переведені на прийом Комбогліза XR. Будь-які зміни в терапії діабету ІІ типу повинні впроваджуватися обережно та під постійним наглядом, оскільки можуть мати місце зміни глікемічного контролю.

Таблетки Комбогліза XR слід ковтати цілими та не роздавлювати їх, не розламувати і не розжовувати. Іноді неактивні компоненти препарату Комбогліза XR у калі можуть мати вигляд м’якої вологої маси, яка нагадує оригінальну таблетку.

Сильні інгібітори CYP3A4/5.  

При супутньому застосуванні з сильними інгібіторами цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад, з кетоконазолом, атазанавіром, кларитроміцином, індинавіром, ітраконазолом, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром та телітроміцином) доза саксагліптину становить 2,5 мг один раз на добу.

Побічні реакції.

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Саксагліптин

Найчастішими побічними ефектами (про розвиток яких повідомлялося, щонайменше, у               2 пацієнтів, які отримували саксагліптин в дозі 2,5 мг, або, щонайменше, у 2 пацієнтів, які отримували саксагліптин в дозі 5 мг), пов’язаними з достроковою відміною терапії, були лімфопенія (0,1 % та 0,5 % проти 0 %, відповідно), висипання  (0,2 % та 0,3 % проти 0,3 %), підвищений рівень креатиніну в крові (0,3% та 0% проти 0%) та підвищений рівень креатинфосфокінази в крові (0,1 % та 0,2 % проти 0 %).

У пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5 %) був єдиною побічною реакцією, повідомлюваною з частотою ³5 % та набагато частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічні реакції, про розвиток яких повідомлялося у ³2 % пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг або саксагліптин у дозі 5 мг, та на ³1 % частіше порівняно з плацебо, включали синусит (2,9 % та 2,6 % проти 1,6 %, відповідно), абдомінальний біль (2,4 % та          1,7 % проти 0,5 %), гастроентерит (1,9 % та 2,3 % проти 0,9 %) та блювання (2,2 % та 2,3% проти 1,3 %).

Частота переломів становила 1 та 0,6 на 100 пацієнто-років відповідно для саксагліптину (об’єднаний аналіз доз 2,5 мг, 5 мг та 10 мг) та плацебо. Частота переломів у пацієнтів, які отримували саксагліптин, з часом не збільшувалася. Причинний зв’язок встановлений не був, а доклінічні дослідження не продемонстрували негативного впливу саксагліптину на кістки.

Таке явище, як тромбоцитопенія, що узгоджується з діагнозом «ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура», спостерігалося в ході програми клінічних досліджень. Зв’язок цього явища із саксагліптином невідомий.

Побічні реакції, пов’язані із саксагліптином, що застосовувався з метформіном, у пацієнтів з діабетом ІІ типу, які раніше не отримували лікування

Саксагліптин                                                                                                                                                

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином та метформіном, як додаткову або як початкову комбіновану терапію, діарея була єдиним явищем з боку ШКТ, яке мало місце у ≥5 % пацієнтів у кожній групі лікування. Частота появи діареї дорівнювала 9,9 %, 5,8 % та 11,2 % в групі, яка отримувала саксагліптин у дозі 2,5 мг, 5 мг та в групі плацебо, відповідно, в ході дослідження із додаванням саксагліптину до метформіну. Частота дорівнювала 6,9 % та 7,3 % в групах, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін та монотерапію метформіном у дослідженні початкової комбінованої терапії із застосуванням метформіну.

Гіпоглікемія

Саксагліптин

Інформація про побічні реакції «гіпоглікемія» базувалася на всіх звітах про гіпоглікемію. Одночасне вимірювання рівня глюкози не було потрібне. Частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3,4 % у пацієнтів без досвіду лікування, яким був призначений саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін, та 4,0 % у пацієнтів, які отримували монотерапію метформіном.

Реакції підвищенної  чутливості

Саксагліптин

Про такі побічні реакції як кропив’янка та набряк обличчя, повідомлялося у 1,5 %, 1,5 % та  0,4 % пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, саксагліптин у дозі 5 мг та плацебо, відповідно. Жодному із пацієнтів з таким явищем госпіталізація не була потрібна, та про жодне не повідомлялось як про таке, що загрожує життю.

Основні показники стану організму

Саксагліптин

У пацієнтів, які отримували монотерапію саксагліптином або комбіновану терапію з метформіном, клінічно значущих змін у показниках стану організму не спостерігалося.

Монотерапія

Метформіну гідрохлорид

Найчастішими побічними реакціями, що мали місце в дослідженнях, про розвиток яких повідомлялося у >5 % пацієнтів, які отримували лікування метформіну гідрохлоридом уповільненого вивільнення, та частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, були діарея та нудота/блювання.

Лабораторні аналізи

Абсолютна кількість лімфоцитів

Саксагліптин

В клінічних дослідженнях частота відхилень лабораторних показників від норми була подібною у пацієнтів, які приймали саксагліптин в дозі 5 мг, та тих, хто приймав плацебо. Відмічалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. В аналізі сукупних даних п'яти плацебо-контрольованих клінічних досліджень відмічалося зниження абсолютної кількості лімфоцитів приблизно на 100 клітин/мкл від початкового середнього значення в  2200 клітин/мкЛ порівняно із групою плацебо. Середня абсолютна кількість лімфоцитів лишалася стабільною та не виходила за межі норми при щоденному застосуванні протягом до 102 тижнів. Зниження кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічна значущість такого зниження кількості лімфоцитів порівняно із групою плацебо невідома.

Тромбоцити

Саксагліптин

Саксагліптин не продемонстрував клінічно значущого або стійкого впливу на кількість тромбоцитів.

Рівні вітаміну B₁₂

Метформіну гідрохлорид

Зниження  рівнів вітаміну В₁₂  в сироватці крові, без  клінічних проявів, спостерігалось приблизно у 7% пацієнтів.

Передозування.

Саксагліптин

У  контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним прийомом саксагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тижнів (у 80 разів більше за максимальну рекомендовану дозу у людини) не спостерігалося дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень.

У випадку передозування слід розпочинати відповідне підтримуюче лікування  залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Метформіну гідрохлорид

Мало місце передозування метформіну гідрохлоридом, включаючи прийом доз, які перевищували 50 г. Приблизно у 10 % випадків повідомлялося про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом встановлено не було. Приблизно у 32 % випадків передозування метформіном повідомлялося про лактацидоз. Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв.  при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Адекватних даних щодо застосування препарату вагітними жінками немає.

Препарат не слід застосовувати під час вагітності.

У разі необхідності лікування  слід припинити годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Комбогліза XR у пацієнтів дитячого віку не встановлені.

Особливості  застосування.

Лактацидоз.                                                                                                                                        

Лактацидоз – це рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що може розвинутися внаслідок накопичення метформіну під час лікування препаратом Комбогліза XR; летальність при лактацидозі становить 50 %. Лактацидоз може також розвиватися у зв’язку з деякими патофізіологічними станами, включаючи цукровий діабет, та на тлі вираженої гіпоперфузії тканин та гіпоксемії. Лактацидоз характеризується підвищенням рівнів лактату в крові                  (>5 ммоль/л), зниженням pH, порушенням електролітного складу разом зі збільшенням аніонного інтервалу та підвищенням співвідношення лактат/піруват. Якщо причиною розвитку лактацидозу є метформін, плазмові рівні метформіну, як правило, становлять               >5 мкг/мл. Повідомлювана частота розвитку лактацидозу у пацієнтів, які отримують метформіну гідрохлорид, є дуже низькою. У повідомлених випадках лактацидоз мав місце, головним чином, у пацієнтів з діабетом та вираженим порушенням функції нирок, в тому числі з уродженим захворюванням нирок та з гіпоперфузією нирок, часто на фоні багатьох супутніх проблем медичного/хірургічного характеру та прийому кількох супутніх препаратів. Ризик розвитку лактацидозу підвищений у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що вимагає медикаментозного лікування, зокрема, у пацієнтів з нестабільною або гострою застійною серцевою недостатністю з можливістю появи гіпоперфузії та гіпоксемії. Ризик розвитку лактацидозу збільшується з підвищенням ступеня порушення функції нирок та з віком пацієнта. Отже, ризик розвитку лактацидозу може бути суттєво зменшений шляхом регулярного моніторингу функції нирок у пацієнтів, які застосовують метформін, та шляхом застосування мінімальної ефективної дози метформіну. Зокрема, при лікуванні літніх пацієнтів необхідно уважно контролювати функцію нирок. Не слід розпочинати терапію метформіном у пац